Дикарбонильные соединения. 1,3-дикетоны, ацетоуксусный и малоновый эфиры. Этиловый эфир 3 оксобутановой кислоты


Дикарбонильные соединения. 1,3-дикетоны, ацетоуксусный и малоновый эфиры.

Особое место среди широкого спектра ди- и поликарбонильных веществ занимают 1,3-дикарбонильные соединения. Совместное влияние двух электроноакцепторных групп на расположенную между ними –СН2– группу приводит к резкому повышению кислотности С-Н связи.

С-Н кислотность некоторых дикарбонильных соединений

в сравнении с их моно-аналогами.

Карбонильное соединение рКа
ацетилацетон 9,0
ацетоуксусный эфир 10,7
диэтиловый эфир малоновой кислоты 13,0
ацетальдегид ~18
ацетон ~20
этиловый эфир уксусной кислоты ~25

Для 1,3-дикарбонильных соединений характерно заметное смещение кето-енольного равновесия в сторону енольной формы. Например, в этиловом эфире 3-оксобутановой кислоты (ацетоуксусном эфире) доля енольной формы около 8%, пентандион-2,4 (ацетилацетон) в свободном состоянии енолизован на 80%, а циклогександион-1,3 в свободном состоянии и в растворе присутствует практически только в форме енола. Это связано, во-первых, с высокой С-Н кислотностью соответствующих 1,3-дикарбонильных соединений, и, во-вторых, с тем, что их енольная форма стабилизирована прочной внутримолекулярной водородной связью.

Так как по кислотности 1,3-дикарбонильные соединения превосходят воду (рКа = 15,7), то образование соответствующих енолятов возможно даже под действием таких оснований как поташ (К2СО3). Еноляты дикетонов и кетоэфиров дополнительно стабилизированы за счет делокализации отрицательного заряда на обеих карбонильных группах.

Образовавшийся анион проявляет нуклеофильные свойства по отношению к галоидным алкилам, карбонильным соединениям. В результате протекает алкилирование или ацилирование енолята. В связи с тем, что енолят анион проявляет амбидентный характер, то в зависимости от противоиона образуются продукты С- или О- алкилирования и ацилирования. Магниевые и отчасти натриевые и калиевые еноляты предпочтительно атакуются по атому углерода. Литиевые еноляты, наоборот склонны к взаимодействиям по кислородному атому. Дополнительные возможности в данной синтетической области открывает тот факт, что возможно двукратное селективное алкилирование или ацилирование разными реагентами. На схеме ниже представлены некоторые основные направления алкилирования 1,3-дикарбонильных соединений на примере ацетоуксусного эфира.

Ацилирование в большей степени направлено по кислородному центру с образованием сложных эфиров енолов.

Частным случаем «алкилирования» (при n=0) является реакция енолятов натрия или магния с молекулярным бромом. Это взаимодействие приводит к сдваиванию дикарбонильного соединения.

 

Еще больше расширяет спектр получаемых продуктов способность 1,3-дикарбонильных соединений к кислотному и кетонному расщеплению. Первая реакция основана на ретро-сложноэфирной конденсации (расщеплении ацетоуксусного эфира под действием сильных оснований). При этом остается сложный эфир карбоновой кислоты. С помощью кислотного расщепления производных ацетоуксусного эфира синтезируют сложные эфиры различных моно и дикарбоновых кислот.

Свободные карбоновые и дикарбоновые кислоты можно получить гидролизом продуктов алкилрования малонового эфира с последующим декарбоксилированием.

Кетонное расщепление ацетоуксусного эфира также заключается в гидролизе и последующем декарбоксилиовании соответствующего производного ацетоуксусной кислоты. С помощью кетонного расщепления получают разнообразные кетоны и дикетоны.

Похожие статьи:

poznayka.org

способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот - патент РФ 2412154

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:

где при R=3,5-Ме2С6 Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2 С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС 6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:

где:

при R=3,5-Me2 C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1 =Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,

которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.

Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, № 1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.

Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:

где:

при R=3,5-Ме2 C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2С6Н3 R1 =Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me

заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.

Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:

где:

при R=3,5-Me 2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6 h4 R1=Me.

Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:

где R1=Me, Et, i-Pr.

Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24 -EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.

Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.

Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.

Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. R f=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).

Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6H 14-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254 ).

1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).

Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, № 4. - P.619-627].

Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:где при R=3,5-Ме2С6Н 3 R1=Me, Et, i-Pr;при R=2,6-Сl 2С6Н3 R1=Me;при R=2-Сl-6-FС6Н 3 R1=Me,заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.

www.freepatent.ru

Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:

где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:

где:

при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,

которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.

Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, №1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.

Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:

где:

при R=3,5-Ме2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2С6Н3 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me

заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.

Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:

где:

при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me.

Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:

где R1=Me, Et, i-Pr.

Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.

Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.

Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.

Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).

Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).

Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, №4. - P.619-627].

Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.

bankpatentov.ru

Патент №2412154 - Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы: где при R=3,5-Ме2С6 Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2 С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС 6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

Классификация патента

Код Наименование
МПК C07C 67/14Получение эфиров карбоновых кислот - из галогенангидридов карбоновых кислот
МПК C07C 69/738Эфиры карбоновых кислот; эфиры угольной или галогензамещенной муравьиной кислоты - эфиры кетокарбоновых кислот

Похожие патенты

allpatents.ru

Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:

где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:

где:

при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,

которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.

Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, №1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.

Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:

где:

при R=3,5-Ме2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2С6Н3 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me

заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.

Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:

где:

при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me.

Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:

где R1=Me, Et, i-Pr.

Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.

Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.

Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.

Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).

Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).

Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, №4. - P.619-627].

Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.

Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr;при R=2,6-Сl2С6Н3 R 1=Me;при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me,заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.

www.findpatent.ru

Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:

где:

при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,

которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.

Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, №1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.

Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:

где:

при R=3,5-Ме2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2С6Н3 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me

заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.

Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:

где:

при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;

при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;

при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me.

Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:

где R1=Me, Et, i-Pr.

Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.

Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.

Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.

Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).

Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).

1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).

Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, №4. - P.619-627].

Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.

Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.

Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы: где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr;при R=2,6-Сl2С6Н3 R 1=Me;при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me,заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.

patentdb.ru

Экспериментальная часть.

3-нитро-4-хлорбензойная кислота.

В четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, мешалкой, обратным холодильником, газоотводной трубкой, загружают 140,00 мл азотной кислоты (плотность = 1,50 г/см3), к ней прибавляют 20,00 г (0,13 моль)

4-хлорбензойной кислоты. Температура не должна превышать 30°С. После окончания загрузки, раствор нагревают до 55-60°С и выдерживают 20 минут. Реакционную массу выливают в воду, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из водного раствора спирта получают 22,90 г (0,114моль) З-нитро-4-хлорбензойной кислоты. Выход: 87%.

Тпл. = 182-184°С, Т пл. (лит.) =184°С [1].

Rf = 0.5 (ацетон : хлороформ = 1:4).

ИК - спектр (вазелиновое масло): , см-1: 1700 (С=О), 1350; 1550 (NO2).

2-(4-карбокси-2-нитрофенил)-3-оксобутановая кислота, этиловый эфир.

В четырехгорлой колбе емкостью 250 мл, снабженной термометром, мешалкой, обратным холодильником, растворяют 8,00 г (0,039 моль) З-нитро-4-хлорбензойной кислоты в 100,00 мл этилового спирта при 40-45°С. К полученному раствору добавляют раствор 5,80 г натриевой соли ацетоуксусного эфира в 80,00 мл воды. Реакционную массу постепенно нагревают до 85-90°С и выдерживают при этой температуре 3 часа. По окончании реакции, массу охлаждают и подкисляют раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок этилового эфира 2-(4-карбокси-2-нитрофенил)-3-оксобутановой кислоты отфильтровывают. Получают 6,80 г (0,023 моль). Выход: 59%.

Тпл. = 176-178°С

Rf =0,82 (этиловый спирт : хлороформ = 1:5).

ИК - спектр (пленка из хлороформа): , см-1: 1560, 1620(С=О), 1350; 1550 (NO2).

2-метил-3-этоксикарбонил-индол-6-карбоновая кислота.

1-способ.

В четырехгорлой колбе емкостью 50 мл, снабженной мешалкой, обратным холодильником и термометром, растворяют 1,50 г (0,006 моль) этилового эфира

2-(4–карбокси–2 - нитрофенил)–3-оксобутановой кислоты в 12,00 мл (0,67 моль) воды, содержащей 0,40 г (0,01 моль) едкого натра (NaOH). При температуре не выше 40°С добавляют 10,50 мл 38%-ого раствора гидросульфита натрия (NaHSO3). По окончании реакции раствор подкисляют соляной кислотой и нагревают на водяной бане. Продукт восстановления выделить не удалось.

2-й способ.

Скелетный никель (Никель Ренея).

К смеси 2,90 г Ni-А1 в 28,80 мл (1,60 моль) воды, добавляют небольшими порциями 4,80 г (0,12 моль) едкого натра (NaOH) до тех пор, пока не прекратиться вспенивание. Полученную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 минут. Никель Ренея осаждают на дно стакана в виде шлама, водный слой декантируют. Катализатор 2-3 раза промывают водой и оставляют под слоем воды.

В четырехгорлой колбе емкостью 50 мл, снабженной мешалкой, обратным холодильником и термометром, растворяют 2,00г (0,0068 моль) 2-(4-карбокси-2-нитрофенил)-3-оксобутановой кислоты, этилового эфира в 24,50 мл этилового спирта при 40-45°С. К полученному раствору небольшими порциями прибавляют свежеприготовленного катализатора Никеля Ренея и 2,50 мл 95%-ого гидразин гидрата. Реакционную массу постепенно нагревают до 70-75°С и выдерживают

4 часа до прекращения выделения газа. Массу охлаждают, отфильтровывают катализатор и отгоняют растворитель до выпадения осадка. Осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. Получают 0,96 г (0,0039 моль)

2-метил-3-этоксикарбонил-индола-6-карбоновой кислоты. Выход: 57%.

Tпл.=97-99°С.

Rf=0,75 (этиловый спирт : хлороформ:=1:5).

ИК-спектр: (пленка из хлороформа): , см-1:1300,1500 и 3350 (NН), 1620, 1700(С=О).

ЭСП (этанол): max, nm: 218, 316

З,5-динитро-4-хлорбензойная кислота.

В четырехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, мешалкой, обратным холодильником, газоотводной трубкой, загружают 200,00 г. (2,04моль) конц. h3SO4 (98%), 10,0 г (0,06моль) 4-хлорбензойной кислоты. Смесь нагревают до 120°С и вносят небольшими порциями 33,00 г (0,32моль) нитрата калия. Реакционную массу выдерживают в течение 2-х часов при 120-140°С, затем охладив до комнатной температуры, выливают на лёд. Выпавшие кристаллы отфильтровывают. Тщательно промывают водой на фильтре до нейтральной реакции. Сушат на воздухе. Получают 12,00 г (0,049моль)

З,5-динитро-4-хлорбензойной кислоты. Выход: 81%.

Тпл. = 156-158°С.

Тпл. (лит.) =159°С [4].

Rf = 0.52 (ацетон : хлороформ : этиловый спирт = 9 : 6 : 2).

ИК - спектр (вазелиновое масло): , см-1: 1710 (С=О), 1350; 1550 (NO2).

studfiles.net